. Название продукта

Грани-Денк 1 мг/мл

2. Качественный и количественный состав.

Действующее вещество: гранисетрон

В 1 мл концентрата содержится 1 мг гранисетрона (что эквивалентно 1,12 мг гранисетрона гидрохлорида).

Вспомогательные вещества с известным эффектом: натрий.

Полный список вспомогательных веществ см. Пункт 6.1. 

3. Лекарственная форма.

Концентрат для инъекций или раствор для инфузий

Раствор представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

4. Клинические показания

4.1 Терапевтические показания

Грани-Денк 1мг/мл применяют для лечения и профилактики следующих заболеваний у взрослых пациентов:

- Острая тошнота и рвота, связанные с химиотерапией и лучевой терапией.

- После операции появились тошнота и рвота.

Грани-Денк 1мг/мл применяется для предотвращения отсроченной тошноты и рвоты, возникающих при химиотерапии и лучевой терапии.

Грани-Денк 1мг/мл применяют для профилактики острой тошноты и рвоты, развившихся при химио- и лучевой терапии у детей в возрасте от 2 лет.

4.2 Дозировка и способ применения

дозировка

Тошнота и рвота, вызванные химио- и лучевой терапией (ChINV и ღINV)

Профилактика (острая и отсроченная тошнота)

Дозу гранисетрона 1–3 мг (10–40 мкг/кг) следует вводить в виде медленной внутривенной инъекции или в виде разбавленной внутривенной инфузии за 5 минут до начала химиотерапии. Концентрат для разведения необходимо разводить по 5 мл на каждый миллиграмм.

Лечение (острая тошнота)

Дозу 1–3 мг (10–40 мкг/кг) гранисетрона следует вводить в виде медленной внутривенной инъекции или в виде разбавленной внутривенной инфузии в течение 5 минут. Концентрат разбавителя необходимо развести до концентрации 5 мг на миллиграмм. Следующую дозу гранисетрона можно принимать с интервалом не менее 10 минут. Максимальная доза за 24 часа не должна превышать 9 мг.

Комбинированная терапия с адренокортикостероидами

Эффективность парентерального гранисетрона можно повысить добавлением внутривенного так называемого с дозой адренокортикостероидов 8-20 мг дексаметазона перед началом цитостатической терапии или 250 мг. Метилпреднизолон до или вскоре после химиотерапии.

Детское население

Безопасность и эффективность гранисетрона у детей в возрасте 2 лет и старше хорошо известны для профилактики и лечения (контроля) острой тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией, или для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. В зависимости от массы тела 10-40 мкг/кг (до 3 мг) следует принимать внутривенно, развести в 10-30 мл инфузионного раствора и вводить за 5 минут до начала химиотерапии. При необходимости дополнительную дозу можно принять в течение 24 часов. Эту дополнительную дозу нельзя вводить по крайней мере через 10 минут после первоначальной дозы. 

Послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР)

Дозу гранисетрона 1 мг (10 мкг/кг) следует вводить медленно внутривенно. Максимальная доза гранисетрона за 24 часа не должна превышать 3 мг.

Для профилактики введение следует завершить до индукции анестезии.

Детское население

Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделе 5.1, однако никаких рекомендаций по фосологии не дано. Клинических данных недостаточно, чтобы рекомендовать использование инъекционного раствора для лечения и профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) у детей.

Особая группа населения

Пожилые люди и пациенты с почечной недостаточностью

Никаких особых мер предосторожности не требуется для пожилых людей или пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Нет информации о повышенном риске у пациентов с печеночной недостаточностью. Учитывая его кинетику, коррекции дозы не требуется, этой группе пациентов гранисетрон следует применять в определенном количестве. (см. п. 5.2). 

Правило приемки

Его следует вводить в виде медленной внутривенной инъекции (в течение 30 секунд) или в виде внутривенной инфузии, которую растворяют в 20-50 мг инфузионного раствора и вводят в течение 5 минут.

Перед приемом ознакомьтесь с инструкцией по разведению лекарства. в пункте 6.6

4.3 Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам указана в разделе 6.1.

4.4 Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании

В связи с тем, что гранисетрон может снижать работоспособность кишечника, после приема следует наблюдать пациентов с признаками подострой кишечной непроходимости. 

Что касается других антагонистов 5-H3, при применении гранисетрона наблюдались изменения ЭКГ, включая удлинение интервала Qt. У пациентов, у которых уже имеется аритмия или нарушение сердечной проводимости, может быть выявлен клинический результат. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности у пациентов с двумя или более заболеваниями сердца, которые получают кардиотоксическую химиотерапию и/или имеют электролитный дисбаланс (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции двойной чувствительности были обнаружены при применении антагонистов 5H3 (например, доласетрона, ондасетрона).

Серотониновый синдром

Грассетрон и бупренорфин или серотонинергические средства, такие как ингибиторы МАО, ингибиторы серотонина (I), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина или терапия трициклическими антидепрессантами. Опасное состояние (см. параграф 4.5). 

Если комбинированная терапия бупренорфином или серотонинергическими препаратами клинически приемлема, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и во время повышения дозы. 

Симптомы серотонинового синдрома могут включать: изменения психического статуса, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы. 

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии в зависимости от тяжести симптомов. 

Лекарство содержит натрий 

Каждая ампула Гран Денк 1 мг/мл содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому можно сказать, что она «не содержит натрия». 

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия 

Что касается других антагонистов 5-H3, при применении гранисетрона наблюдались изменения ЭКГ, включая удлинение интервала Qt. Пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QT, и/или аритмогенные препараты в составе комбинированной терапии, могут оказывать влияние на клинические исходы (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования на здоровых добровольцах с использованием гранисетрона и бензодиазепинов (лоразепам), нейролептиков (галоперидол) или противоязвенных препаратов (циметидин) не выявили каких-либо доказательств взаимодействия. Кроме того, не было выявлено прямого взаимодействия гранисетрона с лекарственными средствами при использовании с эметогенной химиотерапией рака. 

Никаких специфических исследований взаимодействия у пациентов, находящихся под наркозом, не проводилось. 

Лекарственные средства серотонина (например: НПВП и НПВП) и бупренорфин

Гранетрон следует применять в сочетании с бупренорфином или серотоническими препаратами, такими как ингибиторы МАО, ингибиторы пересечения серотонина (ID I), обратный захват серотонефраина (серотонефрейн. Потенциально опасное для жизни состояние увеличивается (см. раздел 4.4). 

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Информации о применении гранисетрона у беременных очень мало. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3). В качестве меры предосторожности лучше не принимать гранисетрон во время беременности.

Лактация

Неизвестно, проникают ли гранисетрон или его метаболиты в грудное молоко. В качестве меры предосторожности не следует рекомендовать лактацию во время лечения Грани-Денком 1 мг/мл.

Фертильность

У крыс гранисетрон не оказывал отрицательного воздействия на репродуктивную функцию или фертильность. 

4.7 Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Ожидается, что Грани-Денк 1 мг/мл не повлияет на способность управлять автомобилем или использовать другое оборудование.

4.8 Побочные эффекты

Сводные данные по безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами гранисетрона являются головная боль и запор, которые могут быть преходящими. Изменения ЭКГ, включая удлинение интервала Qt, наблюдались при приеме гранисетрона (см. разделы 4.4 и 4.5).

Краткое описание побочных эффектов

Следующая таблица побочных эффектов составлена ​​на основе клинических исследований и постмаркетинговых данных гранисетрона и других антагонистов 5H3.

Частота по категориям:

Очень часто: ≥ 1/10

Часто: от ≥ 1/100 до < 1/10.

Нечасто: от ≥ 1/1000 до <1/100.

Редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000.

Очень редко: <1/10 000.

Нарушения иммунной системы: 

Нечасто: реакции гиперчувствительности, например анафилактические реакции, крапивница.

Психические расстройства

Часто: бессонница

Что касается нервной системы

Очень часто: головная боль

Нечасто: экстрапирамидные реакции, серотониновый синдром.

Сердечные заболевания:

Нечасто: удлинение интервала Qt.

Что касается желудочно-кишечного тракта

Очень часто: запор.

Часто: диарея

Печень и желчевыводящие пути

Часто: повышение печеночных трансаминаз (у пациентов, получавших сопоставимую терапию, наблюдалась такая же частота).

Кожа и подкожная клетчатка

Нечасто: сыпь

Описание выборочных побочных эффектов

Как и в случае с другими антагонистами 5Ht3, при применении гранисетрона наблюдались изменения ЭКГ, включая удлинение интервала Qt (см. разделы 4.4 и 4.5).

Как и в случае с другими антагонистами 5Ht3, при применении гранисетрона и других серотонинергических препаратов в комбинированной терапии сообщалось о серотониновом синдроме (включая изменение психического статуса, вегетативную дисфункцию или нервно-мышечные расстройства) (см. разделы 4.4 и 4.5). 

Уведомление об ожидаемых побочных эффектах

Важно сообщать об ожидаемых побочных эффектах после регистрации медицинского продукта. Это позволяет контролировать соотношение польза/риск медицинского изделия. Медицинские работники обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных эффектах через национальную систему. 

4.9 Передозировка

Специфического антидота для гранисетрона не существует. В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое лечение. После однократной инъекции до 38,5 мг гранисетрона сообщалось об умеренной головной боли, но больше ничего не известно.

5. Фармакологические свойства.

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противорвотные средства, антагонисты серотонина (5-Hh3).

Неврологические механизмы, серотонин-индуцированная тошнота и рвота

Серотонин является основным нейромедиатором, ответственным за рвоту после химиотерапии или лучевой терапии. Рецепторы 5Н3 расположены в 3-х местах: участке блуждающего нерва, желудочно-кишечном тракте и триггерной зоне ксеморецепторов, находящейся в ядре структурной единицы головного мозга — рвотном центре. Триггерная зона ксеморецепторов расположена в каудальном конце четвертого желудочка. Эта структура не обеспечивает достаточно эффективного гематоэнцефалического барьера и обнаруживает рвотные средства как в системном кровообращении, так и в спинномозговой жидкости. Рвотный центр расположен в медуллярных структурах головного мозга. Он получает основной сигнал от триггерной зоны ксеморецепторов, а также вагусный и симпатический сигнал от кишечника. 

После воздействия радиации или цитотоксических веществ серотонин (5-Ht) высвобождается в слизистой оболочке тонкой кишки, прилегающей к афферентному нейрону блуждающего нерва, где расположены 5-Ht3-рецепторы. Высвобожденный серотонин действует через рецепторы 5-H3 на нейроны блуждающего нерва, вызывая острую рвотную реакцию, которая может быть вызвана в самой задней триггерной зоне ксеморецепторов. 

механизм действия

Гранисетрон является сильным противорвотным средством и селективным антагонистом 5-гидрокситриптамина (5-Ht3). Исследования лигандов с радиоактивной меткой показали, что гранисетрон имеет очень низкое сродство к другим типам рецепторов, включая 5-H и сайты связывания дофамина D2. 

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и лучевой терапией

Было показано, что у детей и взрослых в возрасте от 2 до 16 лет внутривенное введение гранисетрона предотвращает тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией.

Послеоперационная тошнота и рвота

Гранисетрон внутривенно эффективен для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых пациентов. 

Фармакологические свойства гранисетрона

Выявлено взаимодействие с нейротропными и другими активными веществами, так как влияет на цитохром Р 450 (см. раздел 4.5). 

Исследования in vitro показали, что подгруппа цитохрома Р450 – 3А4 (участвующая в метаболизме некоторых основных лекарственных средств) не модифицируется гранисетроном. Хотя исследования показали, что кетоконазол ингибирует окисление кольца гранисетрона, это не считается клинически значимым.  

Хотя в случае антагонистов 5-Н3-рецепторов обнаруживается удлинение интервала Qt (см. раздел «Противопоказания»), но это явление настолько редкое и незначительное, что у здоровых лиц его не замечают. Тем не менее желательно проводить как ЭКГ-мониторинг, так и наблюдение за клиническими проявлениями в случае лечения пациента в сочетании с другими препаратами, удлиняющими интервал Qt (см. раздел 4.5).  

Детское население

О клиническом применении гранисетрона сообщили Chandiotti et al. В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах оценивали 157 детей в возрасте от 2 до 16 лет, перенесших плановое хирургическое вмешательство. Послеоперационная тошнота и рвота возникали в течение 2 часов после операции у большинства пациентов, находящихся под послеоперационным контролем.

5.2 Фармакокинетические свойства

Даже в дозах, в 2,5 раза превышающих рекомендованную для взрослых, фармакокинетика препарата, принимаемого перорально, носит линейный характер. Из программы исследования дозы видно, что противорвотная эффективность не зависит однозначно ни от принимаемой дозы гранисетрона, ни от его концентрации в плазме. 

Увеличение в четыре раза начальной дозы профилактического гранисетрона не повлияло ни на долю пациентов, получавших лечение, ни на продолжительность контроля симптомов. 

Распределение 

Гранисетрон распределяется избыточно, объем его распределения составляет 3 л/кг. Около 65% связывается с белками.

Биотрансформация 

Гранисетрон метаболизируется преимущественно в печени путем окисления и последующей конъюгации. Хотя было показано, что 7-OH-гранисетрон и индазолин-N-десметилгранисетрон обладают противорвотными свойствами, они вряд ли будут вносить значительный вклад в фармакологическую активность у людей. Исследования микросом печени in vitro показали, что основной путь метаболизма гранисетрона ингибируется кетоконазолом, что указывает на то, что метаболизм опосредован цитохромом P450 подсемейства 3A (см. раздел «Противопоказания»). 

Устранение: 

Клиренс в основном осуществляется путем печеночного метаболизма. Выведение с мочой неизмененного гранисетрона составляет в среднем 12% дозы, а на количество метаболитов приходится примерно 47% дозы. Остальные метаболиты выводятся с фекальными массами. После перорального и внутривенного введения период полувыведения из плазмы составляет примерно 9 часов и сильно варьируется у разных людей.

Фармакокинетика в особой группе населения

Почечная недостаточность

Данные показали, что у пациентов с острой почечной недостаточностью после однократного внутривенного введения фармакокинетические параметры были такими же, как у здоровых пациентов. 

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени, вызванным неопластическими поражениями печени, общий плазменный клиренс после внутривенного введения был примерно вдвое меньше, чем у пациентов без нарушения функции печени. Несмотря на изменение дозы, коррекция дозы не требуется (см. раздел 4.2). 

пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста после однократного приема фармакокинетические параметры находились в том же диапазоне, что и у пациентов не пожилого возраста. 

Педиатрические пациенты

У детей после однократного внутривенного введения фармакокинетика идентична таковой у взрослых пациентов, когда соответствующие показатели (объем распределения, общий плазменный клиренс) нормированы по массе тела.